Historiens protagonist, Jake Sully (Sam Worthington), är en före detta marinkårssoldat som efter strider på jorden blivit förlamad från midjan. Jake blir utvald till att delta i Avatar-programmet, genom vilket han ges möjligheten att åter kunna gå. Genom Avatar-programmet reser Jake till Pandora, en måne täckt av grönskande djungel, fylld av fantastiska livsformer - vissa vackra, men många skrämmande. Pandora är även hem för Na’vi, en humanoid ras som anses primitiva, men som är fysiskt kraftfullare än människor. Na’vi har svansar, blå hud och en längd på tre meter och lever i harmoni med deras oförstörda värld. Då människorna tränger djupare in i Pandoras skogar på jakt efter värdefulla mineraler tvingas Na’vi att strida för sin överlevnad.

Jake har ovetandes blivit rekryterad för att fortsätta med övergreppen. Eftersom människor inte kan andas luften på Pandora har människan genetiskt skapat Avatarena, vilket är hybrider av människor och Na’vi. Genom sin Avatarkropp kan Jake åter gå och han sänds in i Pandoras djungel som spanare för de soldater som kommer att komma efter honom. Där upplever han Pandoras skönhet och faror och möter en ung Na’vi-kvinna, Neytiri (Zoe Saldaña).

Med tiden blir Jake allt mer införlivad i Na'vi-klanen och han förälskar sig i Neytiri. På grund av det finner han sig vara fångad mellan det militär-industriella styrkorna från jorden och Na’vi och han tvingas välja sida i en strid som kommer att avgöra Pandoras öde för alltid.